Cząsteczka wytwarzana w wątrobie w odpowiedzi na niskowęglowodanową dietę „ketogeniczną” ma silny wpływ na hamowanie wzrostu guza jelita grubego i może być przydatna jako profilaktyka i leczenie takich nowotworów, zgodnie z nowym badaniem przeprowadzonym przez naukowców z Perelman School of Medycyna na Uniwersytecie Pensylwanii.
W badaniu opublikowanym w Natura, naukowcy początkowo odkryli, że myszy na diecie ketogenicznej o niskiej zawartości węglowodanów i wysokiej zawartości tłuszczu mają uderzającą odporność na rozwój i wzrost guza jelita grubego. Naukowcy następnie wyśledzili ten efekt do beta-hydroksymaślanu (BHB), małej cząsteczki organicznej wytwarzanej w wątrobie w odpowiedzi na diety ketonowe lub głód.
„Nasze odkrycia sugerują, że ta naturalna cząsteczka, BHB, może pewnego dnia stać się standardową częścią leczenia i profilaktyki raka jelita grubego” – powiedział współautor badania dr Maayan Levy, adiunkt na wydziale mikrobiologii w Penn Medicine, którego laboratorium współpracowało z laboratorium dr Christopha Thaissa, również adiunkta mikrobiologii. Pierwszym autorem badania była dr Oxana Dmitrieva-Posocco, badaczka podoktorancka w laboratorium Levy’ego.
Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych rodzajów raka i zabija ponad 50 000 Amerykanów rocznie, co czyni go trzecią najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka w kraju. Spożywanie alkoholu, otyłość, czerwone mięso oraz diety o niskiej zawartości błonnika i cukru są powiązane z większym ryzykiem raka jelita grubego.
W badaniu Levy, Thaiss i ich zespoły postanowili ustalić, w drodze eksperymentów na myszach, czy różne rodzaje diety mogą hamować rozwój i wzrost raka jelita grubego. Umieścili sześć grup myszy na diecie o różnych proporcjach tłuszczu do węglowodanów, a następnie zastosowali standardową technikę chemiczną, która normalnie wywołuje guzy jelita grubego.
Odkryli, że dwie najbardziej ketogeniczne diety, z 90% stosunkiem tłuszczów do węglowodanów – jedna wykorzystywała smalec (tłuszcz wieprzowy), druga Crisco (głównie olej sojowy) – zapobiegały rozwojowi nowotworu jelita grubego u większości zwierząt na tych dietach . Dla kontrastu, wszystkie zwierzęta na innych dietach, w tym na diecie niskotłuszczowej i wysokowęglowodanowej, rozwinęły guzy. Nawet gdy naukowcy rozpoczęli stosowanie tych diet u myszy po tym, jak guzy jelita grubego zaczęły rosnąć, diety wykazały „efekt leczniczy” poprzez znaczne spowolnienie dalszego wzrostu i proliferacji guza.
W kolejnych eksperymentach naukowcy ustalili, że supresja guza wiąże się z wolniejszym wytwarzaniem przez komórki macierzyste nowych komórek nabłonka wyściełającego okrężnicę. Ostatecznie prześledzili to spowolnienie wzrostu komórek jelitowych do BHB – normalnie wytwarzanego przez wątrobę w ramach „reakcji głodowej” i wywoływanej w tym przypadku przez niskowęglowodanową dietę ketonową.
Wiadomo, że BHB działa jako alternatywne źródło paliwa dla kluczowych narządów w warunkach niskiej zawartości węglowodanów. Jednak naukowcy wykazali, że jest to nie tylko źródło paliwa, ale także silny sygnał spowalniający wzrost, przynajmniej dla komórek wyściełających jelita. Byli w stanie odtworzyć hamujące nowotwory efekty diety ketonowej, po prostu podając myszom BHB, albo w wodzie, albo poprzez infuzję naśladującą naturalne wydzielanie cząsteczki przez wątrobę.
Zespół wykazał, że BHB wywiera działanie spowalniające wzrost komórek jelitowych poprzez aktywację receptora powierzchniowego zwanego Hcar2. To z kolei stymuluje ekspresję genu spowalniającego wzrost, Hopx.
Eksperymenty z ludzkimi komórkami wyścielającymi jelita dostarczyły dowodów, że BHB ma taki sam wpływ na spowolnienie wzrostu tych komórek, poprzez ludzkie wersje Hcar2 i Hopx. Komórki guza jelita grubego, które nie wykazują ekspresji tych dwóch genów, nie reagowały na leczenie BHB, co sugeruje ich użyteczność jako możliwych predyktorów skuteczności leczenia.
„Badania kliniczne suplementacji BHB są konieczne, zanim zostaną wydane jakiekolwiek zalecenia dotyczące jego stosowania w profilaktyce lub leczeniu” – powiedział Thaiss.
Naukowcy przygotowują właśnie takie badanie kliniczne BHB – który jest powszechnie dostępny jako suplement diety – u pacjentów z rakiem jelita grubego. Kontynuują również badania nad potencjalnym działaniem przeciwnowotworowym BHB w innych częściach ciała i badają wpływ innych cząsteczek wytwarzanych w warunkach ketogenicznych.
Badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (R01 CA218133, R01 CA227629, P30 CA-006927, DP2AG067511, P30 ES013508, DP2AG067492, P30-DK-050306, P30-AR-069589, P30-DK-019525), BSF US-Israel Foundation, Searle Scholar, Pew Charitable Trust, Edward Mallinckrodt, Jr. Foundation, Abramson Cancer Center, Borrelli Family, Global Probiotics Council, National Mouse Metabolic Fenotyping Centers, IDSA Foundation oraz Fundacja Thyssena.
